พ.ศ.๒๕๔๑ เป็นปีแรกที่ศูนย์ฯ สามารถดำเนินกิจกรรมทางวิชาการต่างๆ ได้อย่างเต็มรูปแบบด้วยความพร้อมในด้านอาคารสถานที่ บุคลากร และสิ่งอำนวยความสะดวกที่ทันสมัย กิจกรรมที่ศูนย์ฯ ริเริ่มจัดทำ อาทิ

• การให้บริการห้องสมุดเพื่อสืบค้นข้อมูล
• การจัดแสดงนิทรรศการถาวรและหมุนเวียน
• การจัดทำฐานข้อมูล และให้บริการข้อมูลประเภทต่างๆ ผ่านสื่อผสม
• การจัดทำสื่อวิชาการและสื่อโสตทัศนวัสดุ

ในวันที่ ๙ มีนาคม พ.ศ.๒๕๔๒ ศูนย์ฯ ได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินในพิธีเปิด "ศูนย์มานุษยวิทยาสิรินธร"  โดยได้จัดทำห้องนิทรรศการต่างๆ และสามารถเปิดดำเนินการอย่างเป็นทางการ  รวมทั้งการให้บริการทางวิชาการ อันเป็นประโยชน์แก่สังคม เช่น การประชุมสัมมนาทางวิชาการการบรรยายให้ความรู้ และดำเนินโครงการศึกษาวิจัยเพื่อประโยชน์ต่อแวดวงวิชาการหลากหลายโครงการ

ในปีงบประมาณ ๒๕๔๓ ศูนย์ฯ ได้สิ้นสุดช่วงโครงการทดลอง ๕ ปี คณะกรรมการประจำศูนย์ฯ  ได้เสนอโครงการจัดตั้งศูนย์มานุษยวิทยาสิรินธร ขึ้นเป็นหน่วยงานอิสระในกำกับของทบวงมหาวิทยาลัย เพื่อให้ศูนย์ฯ สามารถบริหารงานได้อย่างเป็นอิสระ คล่องตัว และเอื้ออำนวยให้มีการใช้ประโยชน์ทรัพยากรและบุคลากรให้มีประสิทธิภาพสูงสุด เพื่อประโยชน์ในการศึกษา ค้นคว้า วิจัย การพัฒนาข้อมูลทางวิชาการด้านสังคมศาสตร์และมนุษยศาสตร์ รวมทั้งการให้บริการข้อมูลดังกล่าวให้เกิดประโยชน์สูงสุดแก่สาธารณชน และในปีเดียวกันนี้ คณะรัฐมนตรีได้มีมติเห็นชอบการจัดตั้งศูนย์มานุษยวิทยาสิรินธรขึ้นเป็นองค์การมหาชนตามกฎหมายว่าด้วยองค์การมหาชน โดยมีการตราเป็นพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งศูนย์มานุษยวิทยาสิรินธร (องค์การมหาชน) ขึ้นเมื่อวันที่ ๑๕ พฤศจิกายน ๒๕๔๓ และต่อมา เมื่อมีการปฏิรูประบบบริหารราชการในปี พ.ศ.๒๕๔๕ ศูนย์ฯ จึงได้โอนมาอยู่ในกำกับของรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวัฒนธรรม