อาคารพิพิธภัณฑ์พืชสิรินธร เป็นสถานที่ตั้งของพิพิธภัณฑ์พืชแห่งแรกและเก่าแก่ที่สุดของประเทศไทยคือ พิพิธภัณฑ์พืชกรุงเทพฯ (BANGKOK HERBARIUM: BK) มีหน้าที่เก็บรวบรวมตัวอย่างพรรณไม้ โดยมีวัตถุประสงค์ เพื่อใช้เป็นหลักฐานอ้างอิงสำหรับการตรวจสอบชื่อวิทยาศาสตร์ที่ถูกต้อง อันเป็นชื่อสากลและเป็นที่ยอมรับใน ระดับนานาชาติ เมื่อปีพุทธศักราช 2445 นายแพทย์ A.F.G. Kerr ชาวไอริชเดินทางเข้ามาในประเทศไทย ( ประเทศสยาม ในขณะนั้น) ได้มีความสนใจเก็บรวบรวมและสำรวจพรรณไม้ ในภาคเหนือได้ตัวอย่าง จำนวนหนึ่งที่ไม่เคยมีการสำรวจ มาก่อน พร้อมทั้งในช่วงระยะเวลาเดียวกัน พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ 6 ทรงมีพระราชดำริ ขยายงานการสำรวจพรรณพฤกษชาติ แห่งประเทศไทย จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้จัดตั้งกรมตรวจพันธุ์รุกขชาติขึ้น สังกัดอยู่ใน กระทรวงพาณิชย์และคมนาคม เมื่อปีพุทธศักราช 2463 เพื่อทำหน้าที่สำรวจและตรวจสอบงานที่เกี่ยวข้องกับด้าน พฤกษศาสตร์โดยมีพิพิธภัณฑ์พืชกรุงเทพ เป็นที่เก็บรวบรวมตัวอย่างพรรณไม้ที่สำรวจพบและการจัดเก็บตัวอย่างพืชตาม หลักสากล ทรงมีพระมหากรุณาธิคุณ ให้นายแพทย์ A.F.G. Kerr ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการของ กรมตรวจพันธุ์ รุกขชาติเป็นคนแรก ตลอดช่วงระยะเวลาที่ นายแพทย์ A.F.G. Kerr ร่วมกับผู้ร่วมสำรวจพรรณไม้หลัก คือ นายเนย อิศรางกูร ณ อยุธยา นายระบิล บุนนาค นายพุด ไพรสุรินทร์ และ หม่อมเจ้าลักษณากร เกษมสันต์ เดินทางรอนแรมสำรวจ ทุกพื้นที่ของประเทศ ทำให้ได้ตัวอย่างพรรณไม้จากทั่วประเทศกว่า 40,000 หมายเลข ในจำนวนนี้เป็นพรรณไม้ชนิดใหม่ ของโลกที่พบครั้งแรกในประเทศไทยเป็นจำนวนมาก ในปีพุทธศักราช 2474 กรมตรวจพันธุ์รุกขชาติได้ผนวกรวมกับกรมเพาะปลูก และเปลี่ยนชื่อเป็นกรมตรวจกสิกรรม ( กรมวิชาการเกษตรในปัจจุบัน) โดยให้นายแพทย์ A.F.G. Kerr รั้งตำแหน่งเจ้ากรมกสิกรรม ต่อมางานทางด้านการเกษตร ขยายงานเพิ่มเติมมากขึ้น กรมตรวจพันธุ์รุกขชาติเดิม จึงถูกลดสถานะลงเหลือเป็นกลุ่มงานพฤกษศาสตร์ สังกัดอยู่ในกองพฤกษศาสตร์และวัชพืช และเปลี่ยนเป็นกลุ่มวิจัยพฤกษศาสตร์ สำนักคุ้มครองพันธุ์พืช ในปัจจุบัน และพิพิธภัณฑ์พืชกรุงเทพ จึงยังคงสังกัดอยู่ในกรมวิชาการเกษตร มีสถานที่ตั้งเดิมอยู่ที่ตึกพืชพรรณ หรือตึกอิงคศรีกสิการ ซึ่งเป็นอาคารหลังแรกในเกษตรกลางบางเขน ในปีพุทธศักราช 2540

           กรมวิชาการเกษตร ตระหนักถึงความสำคัญถึงสมบัติอันล้ำค่าด้านหลักฐานทางประวัติศาสตร์และหลักฐานที่แสดงถึงความหลากหลายแห่งพรรณพืชของประเทศไทยที่มีเก็บรักษาอยู่ใน พิพิธภัณฑ์พืชกรุงเทพ จึงมีความประสงค์ที่จะให้การรวบรวมตัวอย่างพรรณพืช เอกสารวิชาการ หนังสือวิชาการทางด้านพฤกษศาสตร์ มีการเก็บรวบรวมอย่างมีคุณค่า อีกทั้งตึกพืชพรรณ ซึ่งเป็นอาคารเก่าแก่ มีพื้นอาคารเป็นพื้นไม้ ทำให้ไม่สามารถรองรับน้ำหนักของตู้ตัวอย่างพรรณไม้ได้ในระยะยาว จึงได้จัดสรรงบประมาณสำหรับสร้างอาคารพิพิธภัณฑ์หลังใหม่ เป็นจำนวนเงิน 33 ล้านบาท และสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ได้เสด็จมาทรงวางศิลาฤกษ์อาคารพิพิธภัณฑ์พืช แห่งนี้ เมื่อวันที่ 25 เมษายน 2541 หลังจากนั้นกรมวิชาการเกษตร ได้มีหนังสือกราบบังคมทูลขอพระราชทานนามอาคารพิพิธภัณฑ์พืช แห่งนี้และทรงพระราชทานนามว่า พิพิธภัณฑ์พืชสิรินธรโดยเสด็จมาทรงเปิด อาคารพิพิธภัณฑ์พืชสิรินธรเมื่อ วันที่ 21 กุมภาพันธ์ พุทธศักราช 2543