เมื่อประมาณปี พ.ศ.๒๕๒๕ กลุ่มผู้สนใจประวัติศาสตร์เมืองภูเก็ต ส่วนราชการ เอกชน และองค์กรประชาชนในท้องถิ่น มีแนวคิดในการจัดตั้งพิพิธภัณฑ์ในจังหวัดภูเก็ต โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อรวบรวมจัดแสดงให้ความรู้ด้านประวัติศาสตร์ โบราณคดี ศิลปวัฒนธรรมของจังหวัดภูเก็ต และเพื่อเป็นการ “ฉลอง ๒๐๐ ปีวีรสตรเมืองถลาง” ซึ่งครบรอบในปี พ.ศ.๒๕๒๘
กรมศิลปากรได้เริ่มก่อสร้างตัวอาคารพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ถลาง ในเดือนสิงหาคม พ.ศ.๒๕๒๘ แล้วเสร็จในเดือนมิถุนายน พ.ศ.๒๕๒๙ และเปิดให้บริการอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ ๑๔ มีนาคม พ.ศ.๒๕๓๒ โดยสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินเป็นประธานในพิธีเปิด
อาคารของพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ถลาง ออกแบบโดยนายอุดม สกุลพาญิช โดยได้ดัดแปลงรูปแบบอาคารมาจากเรือนไทยพื้นถิ่นภาคใต้โดยการนำวัสดุสมัยใหม่มาประยุกต์ในการก่อสร้างเพื่อความคงทนถาวร เป็นอาคารที่โดดเด่นในด้านการอนุรักษ์แบบบ้านโบราณ อาคารหลังนี้จึงได้รับรางวัล Gold Medal ซึ่งเป็นรางวัลออกแบบสถาปัตยกรรมดีเด่นประเภทอาคารที่ส่งเสริมศิลปะและวัฒนธรรมจากสมาคมสถาปนิกสยามในพระบรมราชูปถัมภ์ เนื่องในงานนิทรรศการ “สถาปนิก ๓๐”
พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ถลาง จึงถือเป็นอาคารที่มีความสำคัญและได้รับการประกาศขึ้นทะเบียนเป็นโบราณสถานของชาติ ในราชกิจจานุเบกษา เล่ม ๑๑๖ ตอนพิเศษ ๑๗ ง วันที่ ๑๗ มีนาคม พ.ศ.๒๕๔๒
ในปีงบประมาณ ๒๕๖๐ พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ถลาง ปิดปรับปรุงชั่วคราวเนื่่องจากได้รับงบประมาณตาม "โครงการพัฒนาและเพิ่มศักยภาพอาคารจัดแสดงพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ถลาง ตำบลศรีสุนทร อำเภอถลาง จังหวัดภูเก็ต"
