พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ เจ้าสามพระยา สร้างขึ้นเนื่องในวโรกาสที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว และ สมเด็จพระนางเจ้าพระบรมราชินีนาถ เสด็จพระราชดำเนินมาทอดพระเนตรโบราณวัตถุที่พบจากกรุพระปรางค์วัดราชบูรณะ จังหวัดพระนครศรีอยุธยา เมื่อวันที่ ๒๓ พฤศจิกายน พ.ศ.๒๕๐๐ ทรงมีพระราชปรารภกับรัฐมนตรีกระทรวงศึกษาธิการและอธิบดีกรมศิลปากรในสมัยนั้นว่า “โบราณวัตถุ และศิลปวัตถุที่พบในกรุพระปรางค์วัดราชบูรณะนี้ สมควรจะได้มีพิพิธภัณฑสถานเก็บรักษา และตั้งแสดงให้ประชาชนในจังหวัดพระนครศรีอยุธยานี้ หาควรนำไปเก็บรักษาและตั้งแสดง ณ ที่อื่นไม่”
กรมศิลปากร จึงได้สร้างพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ เจ้าสามพระยา ขึ้นเพื่อเก็บรักษา จัดแสดงโบราณวัตถุที่พบจากกรุพระปรางค์วัดราชบูรณะ รวมถึงโบราณวัตถุที่พบในจังหวัดพระนครศรีอยุธยา อาคารก่อสร้างด้วยเงินบริจาคจากประชาชน ซึ่งผู้บริจาคจะได้รับพระพิมพ์ที่พบจากกรุพระปรางค์วัดราชบูรณะเป็นการสมนาคุณ และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้อัญเชิญพระนามสมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ ๒ (เจ้าสามพระยา) ผู้ทรงสร้างพระปรางค์วัดราชบูรณะเป็นนามพิพิธภัณฑ์
ภายในพิพิธภัณฑ์ ประกอบด้วย อาคารหลัก ๓ อาคาร
อาคาร ๑ (อาคารเจ้าสามพระยา)
อาคาร ๒ จัดแสดงโบราณศิลปวัตถุที่พบในกรุวัดราชบูรณะ และวัดมหาธาตุ ตั้งแต่สมัยทวารวดี ลพบุรี ศรีวิชัย สุโขทัย อยุธยา เพื่อเป็นการศึกษาเปรียบเทียบพิพิธภัณฑ์จึงได้นำโบราณวัตถุชิ้นสำคัญมาจัดแสดงร่วมกัน เช่น พระพุทธรูปประทับเหนือพนัสบดี พระพุทธรูปปางเสด็จลงจากดาวดึงส์ พระโพธิสัตว์อวดลกิเตศวร พระพิฆเณศ พระพุทธรูปสมัยเชียงแสน รัตนโกสินทร์ เพื่อความเข้าใจในความหลากหลายของศิลปะไทย
อาคาร ๓ อาคารเรือนไทย สร้างเป็นหมู่เรือนไทยภาคกลาง ปลูกอยู่กลางคลองฉะไกรน้อย คลองโบราณสมัยอยุธยา ภายในเรือนไทยจัดแสดงศิลปะพื้นบ้าน เครื่องมือเครื่องใช้ในชีวิตประจำวันของคนไทยสมัยก่อน เช่น เตาเชิงกราน หม้อดินเผาสำหรับหุงต้ม กระต่ายขุดมะพร้าว ตะกร้า กระจาด และเครื่องจับสัตว์น้ำ แสดงถึงภูมิปัญาบรรพบุรุษไทยที่สามารถดำรงชีวิตอยู่กับธรรมชาติได้อย่างสมดุล
